рус | укр

Главная

Контакты

Навигация:
Арсенал
Болезни
Витамины
Вода
Вредители
Декор
Другое
Животные
Защита
Комнатные растения
Кулинария
Мода
Народная медицина
Огород
Полесадник
Почва
Растения
Садоводство
Строительство
Теплицы
Термины
Участок
Фото и дизайн
Хранение урожая









Бактериальные токсины нарушающие процессы сигнальной трансдукции

 

В эукариотических клетках, сигналы полученные с внешних стимулированных рецепторов расположенных на поверхности клетки затем передаются через ее мембрану при помощи двух основных механизмов: 1) тирозин фосфорилирование цитоплазматической области рецептора, которое инициирует каскад событий ведущих к внутриклеточной передаче сигнала; и 2) модификация объединенного с рецептором ГТФ-связывающего протеина, которое ведет к переносу сигнала от рецептора к различным ферментам, отвечающим за освобождение вторичных мессенджеров (молекул посредников) как например циклический АМФ (цAMP), инозитол-трифосфат, и диацилглицерол, имеющих критическое значение в поддержании разнообразных функций клеток.

 

Коклюшный токсин (PT)

Этот токсин – белок с м.м. 105 кДа секретируется Bordetella pertussis и является этиологическим фактором кашлевого синдрома. Он принадлежит к A/B классу токсинов и обладает АДФ-рибозилирующей активностью. Домен А токсина активирует эукариотические клетки путем рибозилирования ГТФ-связывающих протеинов, что вызывает их разобщение от соответствующих рецепторов и приводит к нарушению ответов эукариотческих клеток на экзогенную стимуляцию. Проявлением действия этого токсина является лейкоцитоз, гистаминовая сенсибилизация и увеличение продукции инсулина.

 

Аденилатциклаза токсин-гемолизин (CyaA) возбудителя коклюша Bordetella pertussis.

Токсин секретируется бактериями видов Bordetella pertussis, B. bronchiseptica и B. parapertussis. Активность токсина существенна на ранних стадиях бактериальной колонизации дыхательных путей и может индуцировать развитие апоптоза легочных альвеолярных макрофагов. Как было отмечено выше токсин организован как бифункциональный протеин, состоящий из N-терминальная области, отвечающей за клеточную инвазию и кальмодулин зависимую аденилатциклазную ферментативную активность и связанного с ней пороформирующего гемолизина.

Этот токсин образует небольшие катионные каналы в липидном бислое ЦПМ клеток мишеней, через которые в них поступает аденилатциклазный домен, который после связывания с клеточным белком кальмадулином, катализирует неконтролируемую конверсию АТФ в цАМФ, накопление которой вызывает нарушения клеточных функций.

 

Холерный экзоэнтеротоксин (CT) и термолабильные токсины (LT) E.сoli

 

Холерный токсин и LT-I и LT-II токсины энтеротоксигенных кишечных палочек (ETEC) имеют идентичный механизм действия. Оба токсина принадлежат к классу АДФ-рибозилирующих токсинов и имеют АВ5 строение. Пять В субъединиц отвечают за прикрепление токсина к поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки. Субъединица А выполняет активаторную ферментативную функцию. В частности, ферментативно активный домен А гидролизует клеточный НАД до никотинамида и АДФ-рибозы и переносит последнюю группу на некоторые ГТФ-связывающие протеины, такие как Gs, Gt и Golf. Рибозилирования Gs белка приводит к постоянной активации фермента аденилатциклазы, которая участвует в превращении АДФ в цАМФ. Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, в свою очередь, приводит к нарушению транспорта электролитов в кишечнике, в частности, в эпителиальных клетках кишечника подавляется абсорбция ионов натрия и повышается секреция ионов хлора. Осмотическое давление в полости кишки повышается по сравнению с внутриклеточным осмотическим давлением и в полость кишки из клеток начинает секретироваться вода. В конечном итоге изменение ионных потоков приводит к развитию секреторной диареи.

 

3. Токсины ферменты повреждающие целостность ЦПМ клетки

α-Токсин Clostridium perfringens

Этот токсин является основным фактором патогенности у Clostridium perfringens, и ответственен за газовую гангрену или клостридиальный мионекроз. Токсин обладает свойствами фосфолипазы. После прикрепления токсина к клеточной мембране он разрезает мембрансвязанный фосфатидилхолин (или сфингомиелин) с образованием фосфохолина и диацилглицерола (или церамида). Считается что реакция приводящая к образованию диацилглицерола, который в свою очередь является предшественником лейкотриена, ответственна за последующие летальные эффекты.

 

4. Токсины ферменты повреждающие внутриклеточные мишени

Токсин Bacillus antracis

Токсин Bacillus antracis состоит из трех компонентов – отечного фактора (ОФ), протективного антигена (ПА) и летального фактора (ЛФ). Как уже было указано выше, протективный антиген обладает пороформирующей функцией и обеспечивает проникновение других компонентов токсина в клетку. Летальный фактор - протеаза, которая отщепляет аминотерминальную область клеточного белка MAPKK (митоген-активируемая киназа протеинкиназ) тем самым ингибируя функционирование МАРК зависимых сигнальных трансдукционных путей, являющихся ключевыми для клеточной пролиферации и сигналтрансдукционных процессов в клетке. В малом количестве, ЛФ блокирует выработку провосполительных цитокинов - интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли - альфа, (TНФ-АЛЬФА), и оксида азота. Это может приводить к редукции иммунного ответа против микроорганизма и его токсинов. Но при высоких уровнях, ЛФ - цитолитичен для макрофагов, вызывая высвобождение высоких количеств IL-1, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), и оксида азота. Чрезмерное высвобождение этих цитокинов может вести к массивному восполительному ответу и шоковому каскаду, подобному при септическом шоке. Отечный фактор (ОФ) – кальмодулинзависимая аденилатциклаза, под действием которой в клетке накапливается циклический AMФ (цАМФ). При этом концентрация цАМФ в пораженных клетках может увеличиваться в 200 раз. Это, в свою очередь, приводит к повреждению фагоцитирующих клеток, и блокаде секрецию ТНФ и IL-6 моноцитами, а также к развитию тканевого отека.

 

5. Токсины ферменты, действующие на структуру цитоскелета клетки

 

Клеточный цитоскелет представляет собой волокнистую сеть, состоящую из микрофиламентов (нитей), микротрубочек, и промежуточных филаментов. Эта структура управляет рядом существенных функций в эукариотической клетке и участвует во всех видах клеточного движения и транспорта; кроме того, цитоскелет вовлечен в процессы экзо- и эндоцитоза, траспорта везикул, межклеточные контакты и митоз.

Группа бактериальных токсинов нарушающих клеточный цитоскелет включает не только факторы вирулентности, непосредственно действуйте на специфические элементы цитоскелета, но и на белки, которые выполняют косвенные функции, воздействуя на регулярные компоненты, контролирующие его организацию. Механизм действия большинства таких токсинов заключается в модификации, малых G белков, таких как Ras, Rho, Rac и Cdc42, которые участвуют в поддержании клеточной формы.

Примером таких токсинов являются цитотоксические некротизирующие факторы (CNF 1 и 2 типов), продуцируемые уропатогенными и ассоциированными с неонатальным менингитом штаммами E.coli. Кроме того, к этой группе токсинов относится дерматонекротический токсин Bordetella pertussis. Эти токсины обладают способностью активировать Rho.

В частности, под действием CNF1 в эукариотических клетках, развивается складчатость мембраны, фокальная адгезия и напряжение актиновых волокон, а также репликация ДНК без клеточного деления - феномен, в результате которого образуются гигантские многоядерные клетки. Модификация белка Rho заключается в дезаминировании остатка глутамина в 63 положении. Подобное изменение аминокислоты вызывает образование доминирующего активного Rho белка, не способного гидролизовать ГТФ.

Другим примером, однако прямо воздействующим на компоненты цитоскелета клетки является C2 токсин C. botulinum. Под действием этого токсина происходит прямое АДФ-рибозилирование мономеров актина, приводящее к нарушению его способности к полимеризации.

Такое действие индуцирует гипотензию, усиление кишечной секреции и сосудистой проницаемости, а также гемморрагические изменения в легочной ткани. В отличие от ботулинических нейротоксинов, С2, как считается, не обладает нейротоксическим эффектом.

 

6. Токсины ферменты ингибиторы секреции нейромедиаторов

 

Экзотоксин Clostridium tetani возбудителя столбняка

 

Тетаноспазмин (TeNT) Clostridium tetani - синтезируется в виде одной полипептидной цепи с м.м. 150,7 кД, построен из 1315 аминокислотных остатков. Внеклеточно расщепляется на 2 неидентичных по массе полипептидных цепи – отвечающую за рецепцию тяжелую цепь (Н-цепь) с м.м. 95 (107), включающую два домена НС и HN и активаторную легкую цепь (L-цепь) с м.м. 55 (53) кД, соединенных дисульфидной связью.

На первом этапе интоксикации, который происходит в раневой области наблюдается связывание Нс домена токсина с рецепторами на пресинаптических нейрональных мембранах нервномышечных соединений. На следующем этапе токсин проникает в периферические мотонейроны и за счет внутриаксонного ретроградного транспорта перемещается в центральную нервную систему. В спинном мозге токсин освобождается через постсинаптические мембраны в синаптические пространства и вновь проникает теперь в тормозные промежуточные нейроны ЦНС при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза. В цитоплазме тормозных нейронов активаторная L-цепь токсина освобождается в цитозоль клеток при помощи HN домена тяжелой цепи и осуществляет протеолитическое расщепление белка синаптобревина (везикулоассоциированного мембранного протеина), который необходим для стыковки и соединения синаптических пузырьков с пресинаптическими плазматическими мембранами, что в итоге приводит к блокированию секреции тормозных медиаторов (g-аминомасляной кислоты и глицина), вызывающему непрекращающуюся деятельность двигательных моторных нейронов спинного мозга, что свою очередь вызывают мышечные сокращения (контрактуры).

Первыми появляются тонические сокращения жевательных и мимических мышц, а затем - тоническое напряжение и спазм мышц затылка и спины. Смерть наступает от асфиксии и поражения жизненно важных центров при полном сохранении сознания.

 

Экзотоксин Clostridium botulinum возбудителя ботулизма

 

Ботулинические токсины относятся к категории простых токсинов. Согласно современным представлениям ботулинический токсин продуцируется в форме высокомолекулярных комплексов, состоящих из нейротоксина и нетоксичных белковых компонентов, в том числе гемагглютинина. Существует семь типов экзотоксинов (A, B, C, D, E, F, G), отличающихся по антигенной структуре и по молекулярному механизму действия.

Заражение происходит при употребление в пищу недоброкачественных продуктов, как правило консервов, в которых вследствие размножения бактерий накапливается нейротоксин,. Токсин устойчив к действию пищеварительных ферментов и из верхних отделов желудочно-кишечного тракта быстро всасывается в кровь, через нее попадая в нервно-мышечные синапсы.

Нейротоксины синтезируются в виде неактивных полипептидов с молекулярной массой до 150 кДа. Они высвобождаются при лизисе бактериальной клетки и активируются путем протеолитического расщепления незащищенной петли полипептида.

После протеолитического расщепления, протоксин приобретает свойство нейротоксина.

Первой стадией действия токсина является его связывание со специфическими рецепторами внешней стороны пресинаптических мембран - синаптосом нервномышечных соединений. Причем различные серологических типы токсинов используют для связывания различные типы рецепторов, природа которых до сих пор не охарактеризована.

Следующий этап действия токсина заключается в интернализации, т.е. транспорте токсина внутрь клетки. Этот процесс осуществляется, как считают, за счет опосредованного рецепторами эндоцитоза.

Клеточными мишенями BoNT является группа белков, участвующих в стыковке и соединении синаптических пузырьков с пресинаптическими плазматическими мембранами для последующего высвобождения ацетилхолина. BoNT связываются с рецепторами на пресинаптической мембране моторных нейронов периферической нервной системы. Протеолиз белков-мишеней в этих нейронах ингибирует высвобождение ацетилхолина, препятствуя таким образом мышечным сокращениям. BoNT серотипов B, D, F и G разрушают синаптобревин (везикулоассоциированный мембранный протеин); BoNT/A и E поражают синаптосомально-ассоциированный белок SNAP 25; BoNT/C гидролизует синтаксин и SNAP 25. Клиническими проявлениями всех этих процессов является возникновение вялого паралича с ослаблением вовлеченной мышечной ткани.

В первую очередь, эффектами от действия токсина являются поражение мышечной ткани иннервируемой ядерными нервными центрами. После короткого инкубационного периода (2-12 часов) развиваются явления общей интоксикации и появляются первые признаки поражения органов зрения - расстройство аккомодации, двоение в глазах, поражение глазных мышц, расширение зрачков. Вместе с этим затрудняется глотание, появляется афония, головная боль, головокружение, иногда рвота. Смерть, обычно, вызывается дыхательной недостаточностью. Летальность составляет до 60%.

 

 

Просмотров: 1250

Вернуться в категорию: Кулинария

© 2013-2020 cozyhomestead.ru - При использовании материала "Удобная усадьба", должна быть "живая" ссылка на cozyhomestead.ru.